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酸化S9的應(yīng)用(上):傳統(tǒng)小分子化藥研發(fā)

更新時(shí)間:2025-12-31點(diǎn)擊次數(shù):136

引言

在新藥研發(fā)這場(chǎng)漫長(zhǎng)而昂貴的征程中,超過(guò)40%的候選藥物因不良的藥代動(dòng)力學(xué)(DMPK)性質(zhì)或未預(yù)見(jiàn)的毒性而折戟。其中,肝臟代謝扮演著至關(guān)重要的角色——它既可能讓藥物失效,也可能將其轉(zhuǎn)化為毒物。如何在藥物進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)前,就精準(zhǔn)預(yù)測(cè)其在肝臟中的命運(yùn)?#酸化S9#作為體外研究工具之一,正以其獨(dú)特的設(shè)計(jì),成為小分子化藥研發(fā)中重要的“代謝守門(mén)人"。


一、酸化S9

酸化S9是新藥研發(fā)中一種經(jīng)過(guò)優(yōu)化的體外代謝研究工具,它通過(guò)特定的pH處理,顯著提升了其在藥物代謝和毒性篩選中的性能和可靠性。

解析1-1.png

(肝S9試劑  圖片來(lái)源:齊氏生物)


核心功能:增強(qiáng)II相代謝酶的穩(wěn)定性與活性

標(biāo)準(zhǔn)S9 fraction(肝組織勻漿后獲得的上清液)含有豐富的I相代謝酶(如CYP450)和II相代謝酶(如UGT、SULT)。然而,其中的一些II相酶,特別是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT),在體外中性或堿性條件下活性會(huì)迅速下降。

酸化S9針對(duì)這一痛點(diǎn)通過(guò)將S9的pH環(huán)境調(diào)整至約6.5,它能有效穩(wěn)定UGT等關(guān)鍵II相酶的活性,從而在體外實(shí)驗(yàn)中,更真實(shí)、更完整地模擬藥物在肝臟內(nèi)經(jīng)歷的 “I相氧化/還原 + II相結(jié)合" 的連續(xù)代謝過(guò)程。


二、核心應(yīng)用

※ 全面評(píng)估代謝穩(wěn)定性與代謝產(chǎn)物譜

酸化上 1.png


※  提升遺傳毒性(Ames試驗(yàn))檢測(cè)靈敏度 

Ames試驗(yàn)是檢測(cè)化合物致突變性的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)方法,其中添加S9混合物旨在模擬哺乳動(dòng)物的代謝活化。酸化S9在此領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了革命性提升。

· 解決經(jīng)典難題:

一些強(qiáng)致癌物,如多環(huán)芳烴(苯并芘),需要先經(jīng)I相CYP450代謝,其產(chǎn)物再經(jīng)UGT介導(dǎo)的II相結(jié)合,才能形成最終的DNA反應(yīng)性致突變物。在標(biāo)準(zhǔn)S9中,由于UGT活性不足,這類(lèi)化合物極易被漏檢,產(chǎn)生假陰性結(jié)果。

· 成為行業(yè)推薦:

正是基于其敏感性,ICH在其《M7(R1)基因毒性雜質(zhì)控制指南》中明確認(rèn)可,使用經(jīng)過(guò)優(yōu)化(包括酸化處理)的代謝活化系統(tǒng)是確保檢測(cè)靈敏度的可接受且推薦的做法。

· 降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn):

采用酸化S9進(jìn)行Ames試驗(yàn),相當(dāng)于為藥物安全性加裝了一道“高靈敏度雷達(dá)",很大程度地避免將有遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)的候選藥物推向后續(xù)研發(fā)階段,從根本上保護(hù)患者安全和降低企業(yè)后期失敗造成的巨額損失。


三、文獻(xiàn)支撐

1.  酸化S9的方法學(xué)基礎(chǔ)與優(yōu)化

此部分文獻(xiàn)確立了酸化處理(pH調(diào)節(jié)至約6.5)對(duì)穩(wěn)定II相代謝酶(尤其是UGT)活性的關(guān)鍵作用。


酸化上 2.png


2.  在藥物代謝穩(wěn)定性與產(chǎn)物鑒定中的應(yīng)用

此部分文獻(xiàn)支持酸化S9在同時(shí)評(píng)估I相和II相代謝、鑒定結(jié)合代謝物方面的價(jià)值。


酸化上 3.png


3.  在遺傳毒性(Ames試驗(yàn))中的應(yīng)用

此部分文獻(xiàn)支持酸化S9在提高Ames試驗(yàn)對(duì)某些前致突變物檢測(cè)靈敏度方面的作用。


酸化上 4.png


總結(jié)

當(dāng)下傳統(tǒng)小分子藥物研發(fā)面臨著日益增長(zhǎng)的成本與時(shí)間壓力,而酸化S9作為一種功能增強(qiáng)型體外代謝模型,其核心價(jià)值在于構(gòu)建了一個(gè)更貼近體內(nèi)肝臟環(huán)境、可同時(shí)開(kāi)展I相和II相代謝研究的平臺(tái)。通過(guò)提供更全面、更精準(zhǔn)的代謝與毒性數(shù)據(jù),它能夠幫助研發(fā)人員更早識(shí)別出存在潛在代謝缺陷或毒性風(fēng)險(xiǎn)的候選化合物,進(jìn)而優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)以提升代謝穩(wěn)定性,降低因代謝問(wèn)題導(dǎo)致后期臨床試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn),最終提高研發(fā)效率并削減研發(fā)成本。

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